多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞单克隆增生的恶性疾病，诊断依赖于骨髓或其他组织存在单克隆性浆细胞、血清和（或）尿中存在单克隆免疫球蛋白以及典型的终末器官损伤。MM患者的骨髓象最明显特征为浆细胞的数量和质量异常，典型的骨髓瘤细胞为未成熟、分化较差的浆细胞，少数病例可见浆母细胞。血清和（或）尿中M蛋白的鉴定可采用血清蛋白电泳、免疫固定电泳、免疫球蛋白定量测定等方法。

  血清蛋白电泳的图谱中出现高而尖的蛋白峰，往往提示存在单克隆免疫球蛋白，通过免疫固定电泳可进一步鉴定M蛋白的类型。此外，大量浆细胞和M蛋白浸润导致临床上的各种症状，如贫血、肾功能不全、高钙血症等，也会引起相应的实验室检查结果的异常。

  患者男，58岁，2021年5月因“胸背痛6月余，右肾癌外院术后1月余”就诊于中国医学科学院肿瘤医院骨科。自述2020年11月出现胸背部疼痛，可向前胸放射，左侧明显，外院CT提示：右肾癌可能性大，胸9、腰4、骶1椎体骨质破坏，考虑转移性骨肿瘤。1月余前在外院行右肾癌手术。现胸背部疼痛逐渐加重，为求进一步诊治故来我院。

  同期进行病变骨组织活检显示：镜下可见大量浆细胞样细胞，结合免疫组化结果考虑浆细胞骨髓瘤可能性大。骨髓细胞学检查示可见少数骨髓瘤细胞，约占3.0%。

  综上，考虑多发性骨髓瘤诊断明确，采用VAD方案（硼替佐米、脂质体阿霉素、）化疗4周期、VRD方案（硼替佐米、来那度胺、）化疗4周期后复查，IgA、Lamda游离轻链、Kappa/Lamda比值均降至正常水平，Kappa游离轻链轻度升高。结合影像学及骨髓流式细胞学结果，疗效评价为CR。

  患者为中年男性，因“胸背痛6月余，右肾癌外院术后1月余”就诊，门诊以“骨继发恶性肿瘤”收治入院。

  既往史：2021年4月外院行腹腔镜右肾根治性切除术。病理：（右侧）肾脏根治标本：透明细胞型肾细胞癌。糖尿病病史10余年，高血压病史6年，服用药物控制可。否认肝炎、结核等传染病病史及密切接触史。

  辅助检查：MRI：1、T9椎体内弥漫异常信号，考虑转移。2、左侧肋骨异常信号影，考虑转移。CT：T9、L4、S1椎体及左侧第11肋骨骨质破坏，多呈溶骨性改变，倾向转移，建议结合骨扫描。

  结合患者临床表现及影像学检查，考虑肾癌多发骨转移，合并病变椎体病理性骨折，胸背部疼痛与胸椎转移有关，入院完善相关检查，拟行姑息性手术治疗。

  脊柱转移瘤：患者中老年，既往存在肾癌病史，脊柱、骶骨及肋骨多发受累，影像学显示椎体呈广泛溶骨性破坏，并出现病理性骨折，肾癌为亲骨性肿瘤，多发溶骨性破坏符合骨转移瘤的特征。

  多发性骨髓瘤：为浆细胞异常增生所致，无原发灶，常多处受侵。好发于中老年，影像学也可表现为广泛溶骨性破坏，并出现病理性骨折，需要加以鉴别。能够最终靠骨组织活检、骨髓穿刺、血清蛋白电泳及免疫固定电泳进行鉴别。

  脊柱结核：患者往往存在全身中毒症状，常有肺结核病史，腰椎多见，侵犯部位多为相邻椎体，血沉加快、影像学检查可见冷脓肿存在。该患者的临床表现及影像学检查结果均不符合脊柱结核诊断。

  该患者生化报告单中异常升高的球蛋白引起了报告审核人员的注意，该患者无既往检验结果，本次检验项目中未开具免疫球蛋白的检测申请，无法印证球蛋白的升高是否可信。首先按照标本复查流程进行复查，排除检测误差。

  标本状态复核：标本状态正常，未见溶血、脂血、黄疸、纤维丝、凝块等异常，血细胞与血清比例正常；

  质控状态：总蛋白、白蛋白的室内质控均在控，检测值在1sd以内，移动均值未发现明显偏离。

  复查：将该标本置于另一台仪器和质控状态均正常的生化分析仪复测，总蛋白和白蛋白的复测结果分别为85.3g/L和39.3g/L，两次检测结果的偏倚均符合仪器间比对要求（总蛋白≤2.5%，白蛋白≤3.0%），计算得到球蛋白结果为46g/L。

  根据检验结果分析，患者表现为球蛋白增多、肾功能受损、轻度贫血。那么，是何种球蛋白增多呢？肾功能受损和贫血是否与球蛋白增多有关？

  球蛋白是指血清或血浆总蛋白减去白蛋白以外的蛋白质。球蛋白是多种蛋白质的混合物，包括补体、糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白等。

  球蛋白的升高常见于：①肝脏慢性炎症和纤维化；②M蛋白血症，如多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症；③自身免疫性疾病，如风湿病、系统性红斑狼疮等；④肝外的慢性炎症和感染，如结核、麻风等[1]。

  结合患者其他检验结果，暂不考虑肝脏慢性炎症和纤维化（乙肝五项中仅乙肝表面抗体阳性，肝功能相关的酶类未升高）、肝外慢性炎症和感染（血常规结果正常、CRP结果正常）。为了进一步探寻本患者球蛋白增多的原因，我们加做了血清蛋白电泳，结果提示β1区带出现高而尖的蛋白峰，警惕M蛋白（图1）。经软件测算，M蛋白占比25.5%，结合血清总蛋白浓度，预估M蛋白浓度为21.70g/L。

  结合患者病历，该患者以骨痛为主要体现，影像学提示椎骨、肋骨存在溶骨性改变，血常规显示血红蛋白128g/L↓，生化常规显示血肌酐117.2 μmol/L↑，血清蛋白电泳显示β1区带可疑M蛋白，均提示为多发性骨髓瘤可能性大。加强完善血清免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M和β2微球蛋白的测定，结果如下：

  根据免疫球蛋白的定量结果与血清蛋白电泳的图谱表现，提示多发性骨髓瘤IgA型可能性大，建议加强完善M蛋白相关检测如血清（尿）免疫固定电泳、血清游离轻链检测等，并可进行骨髓细胞学检查、骨活检等明确诊断。

  患者表现为肌酐、尿素氮均轻度升高，尿常规中尿蛋白结果为阴性，因此我们判断患者有几率存在肾功能轻度受损，其可能的原因有：①患者既往糖尿病病史10余年，存在长期高血糖导致的糖尿病肾病可能；②患者既往高血压病史6年，存在长期高血压导致的高血压肾损害可能；③单克隆免疫球蛋白大量增殖，产生的大量游离轻链及其降解产物可堵塞肾小管引起管型肾病，从而损伤肾功能；④患者因肾癌切除右侧肾脏，有功能的肾单位减少而表现为肾功能减退。

  从检验的角度分析后，电话告知主诊医师：患者的免疫球蛋白定量示IgA非常明显升高，血清蛋白电泳结果示β1区带出现高而尖的蛋白峰，警惕M蛋白，建议加强完善M蛋白相关检测如血清（尿）免疫固定电泳或血清游离轻链检测。

  患者同期进行的病变骨组织活检显示：镜下可见大量浆细胞样细胞，结合免疫组化结果考虑浆细胞骨髓瘤可能性大。随后进行了骨髓细胞学检查及血清游离轻链检测，骨髓细胞学检查示可见少数骨髓瘤细胞，约占3.0%（图2），血清游离轻链检测示血清Kappa游离轻链93.2mg/L↑（3.3-19.4mg/L）、Lamda游离轻链30.6mg/L↑（5.71-26.3mg/L），Kappa/Lamda比值3.046↑（0.26-1.65）。

  临床医生考虑多发性骨髓瘤诊断明确，采用VAD方案（硼替佐米、脂质体阿霉素、）化疗4周期、VRD方案（硼替佐米、来那度胺、）化疗4周期后复查，血清蛋白电泳未见典型M蛋白峰（图3），IgA 2.44g/L、IgG 7.20g/L、IgM 0.65g/L，Kappa游离轻链21.8mg/L↑、Lamda游离轻链22.6mg/L，Kappa/Lamda比值0.965。结合影像学及骨髓流式细胞学结果，疗效评价为CR。

  多发性骨髓瘤是一种以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特点的恶性肿瘤，该病多发生于中、老年人，往往以骨骼疼痛为首发症状，影像学检查可见溶骨性骨质破坏，实验室检查可见贫血、高钙血症、肾功能不全。典型多发性骨髓瘤的诊断取决于骨髓单克隆浆细胞的比例和（或）组织活检证明有浆细胞瘤、血清和（或）尿出现单克隆M蛋白以及骨髓瘤的相关表现，如校正血清钙升高、肾功能损害、贫血和溶骨性破坏等[2]。

  M蛋白相关的实验室检测的新方法有血清蛋白电泳、血清或尿免疫固定电泳、血清游离轻链检测等。其中，血清蛋白电泳常用于M蛋白的初筛，免疫固定电泳是鉴别M蛋白类型的决定性方法。依照M蛋白类型，MM可分为IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。

  贫血：肿瘤细胞浸润骨髓、肿瘤细胞因子抑制造血、肾功能损害导致分泌减少等因素，均可导致贫血，多为正细胞正色素性贫血。

  高钙血症：因骨质破坏后钙、磷释放入血，导致高钙血症，晚期肾功能不全时，血磷也可升高。

  从检验角度来看，多种情况可能会引起球蛋白的增多，如慢性肝病、肝硬化、系统性红斑狼疮、慢性感染等导致多克隆免疫球蛋白增多，肾病综合征等导致白蛋白浓度下降，引起α2-球蛋白及β-球蛋白非常明显升高，浆细胞病导致的单克隆免疫球蛋白增多等。

  本例患者中，现有的肝肾功能、乙肝五项、血常规、尿常规等检测结果不支持慢性肝病、肝硬化、慢性感染、肾病综合征等诊断，为明确球蛋白增多的原因，我们追加了血清蛋白电泳检测及血清免疫球蛋白A、免疫球蛋白G和免疫球蛋白M定量检测，结果提示血清免疫球蛋白A异常升高，且电泳β1区带出现疑似M蛋白峰。

  通过与临床沟通，加强完善血清游离轻链检测，结合骨组织活检、骨髓穿刺涂片，确诊为多发性骨髓瘤IgA κ轻链型。在这个案例中，检验医师通过对血常规、尿常规、生化、激素等多检验项目的综合分析，发出建议性报告，为疾病的诊断及鉴别诊断提供了线索，因此，加强检验与临床的沟通很有必要。

  从临床角度来看，多发性骨髓瘤多呈慢性起病，早期可无症状，随着疾病进展，骨髓瘤细胞负荷或（和）M蛋白水平逐渐增加，出现多种症状和体征。文中案例患者半年前慢慢的出现骨痛等症状，由于查体发现右肾下极占位，行右肾切除术，术后病理确诊为透明细胞性肾细胞癌，因此临床上主要考虑转移性骨肿瘤。

  转移性骨肿瘤与多发性骨髓瘤的发病人群、临床表现、影像学表现均有相类似的地方，但转移性骨肿瘤不会有单克隆免疫球蛋白，因此就需要进一步完善M蛋白相关的定性及定量检查，以明确诊断。本案例中，通过血清蛋白电泳、游离轻链检测，结合骨组织活检，确诊为多发性骨髓瘤，患者经多疗程的化疗后获得完全缓解。在患者进行后续治疗前，对相应检验结果进行仔细而全面的分析，并结合其他检查结果，最终证实患者的全身多发溶骨性骨质破坏并非为肾癌所致，进一步修正、完善了诊断，为患者后续接受及时而准确的治疗提供了保障。

  多发性骨髓瘤是一种发病率较高的血液系统恶性肿瘤，典型的临床表现为“CRAB”，即血钙升高、肾功能损害、贫血和骨病。多发性骨髓瘤合并肾透明细胞癌较为少见。本案例从临床和检验两个方面出发，联合血常规、尿常规、生化检测、骨髓细胞学检测等多种类检验结果，结合患者临床表现综合分析，主动给临床医生出具建议性报告，为临床进一步明确诊断提供线索，显示了严谨的工作态度和扎实的理论知识。在检验工作中，不应脱离病例资料而孤立地对检验报告做多元化的分析，检验人员应主动学习临床医学的专业相关知识，积极与临床沟通，必要时出具建议性报告，协助临床做出全面的判断。

  [1]府伟灵，徐克前.临床生物化学检验（第5版）.人民卫生出版社.2013年，北京.

  [2]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）[J]. 中华内科杂志,2020,59(5):341-346.

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